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Sobre serotonina, ISRS, bloqueadores de serotonina y COVID19
Todas las causas de Síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA) están asociadas con la activación de las plaquetas pulmonares residentes y los megacariocitos. El grado en que ocurre esta activación difiere entre varias etiologías de SDRA, como se demuestra en ...
En COVID19 se ha demostrado una hiperreactividad plaquetaria similar, que supera la de otras etiologías de ARDS, incluida la neumonía bacteriana.
Mientras se espera la publicación de estos datos, vale la pena revisar las ramificaciones de esta hiperreactividad uno de los resultados naturales de la activación plaquetaria es la liberación de su contenido de gránulos.
Entre varias moléculas almacenadas en los gránulos de plaquetas, la serotonina es única, ya que se almacena predominantemente en las plaquetas (95% de toda la serotonina) y la recaptación de serotonina depende de un endotelio pulmonar sano, un bien que podría ser escaso durante el SDRA (Síndrome de dificultad respiratoria aguda), particularmente en el COVID-19, que se ha demostrado que causa una microangiopatía pulmonar y endoteliopatía tan profundas (https://t.co/QMeEQ8nzFz?amp=1)
A medida que las plaquetas degranulan su contenido de serotonina, la serotonina se acumula dentro del plasma y dentro del medio perivascular adyacente al lugar donde las plaquetas se activan.
En el SDRA, este medio perivascular se encuentra dentro y alrededor de los capilares pulmonares. Esta desgranulación de la serotonina de las plaquetas al plasma y al tejido circundante se ilustra en el siguiente gráfico:
La intensidad de la activación plaquetaria en COVID19 depende del grado de activación plaquetaria inmunomediada, como se demuestra en muchos estudios, sobre todo en el trabajo que se cita a continuación:
A medida que aumenta la gravedad de la activación plaquetaria inmunomediada, aumenta el grado de desplazamiento de la serotonina de las plaquetas al plasma y al medio perivascular, de nuevo como se demuestra en el siguiente esquema, en la fila inferior (eje x)
Sobre la base de la evidencia reciente impresa y en prensa que demuestra un estado elevado de hiperreactividad plaquetaria en COVID19 frente a otras etiologías de SDRA, este diagrama está etiquetado (hipotéticamente) con varias causas de SDRA:
Se ha planteado (y se están obteniendo datos) que el SRAS-CoV-2 SDRA puede causar, en los casos más graves, un estado tan elevado de activación plaquetaria, que el grado de desplazamiento de la serotonina podría alcanzar un estado patológico con manifestaciones clínicas similares a las del síndrome serotoninérgico.
La evidencia de este estado hiperserotoninérgico ha estado presente indirectamente con una incidencia significativa de clonus inducible e hiperreflexia en COVID19 grave, publicado en NEJM: https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMc2008597
Además, se ha demostrado una asociación más directa para este estado hiperserotoninérgico como un posible culpable de la diarrea asociada (y comúnmente observada) en el COVID19 grave:
Además, se ha demostrado que un ECA JAMA doble ciego controlado con placebo de fluvoxamina previene las manifestaciones graves de COVID19. Este ensayo fue realizado por Angela Reiersen
y colegas, y se está realizando un ensayo más amplio para confirmar los resultados anteriores:
La pregunta que se hace a menudo es: ¿por qué un ISRS mejoraría un supuesto estado hiperserotoninérgico.
¿No debería un ISRS, que se cree que "aumenta la serotonina" en la cultura popular (y entre muchos profesionales médicos), ejercer un efecto contrario y dañino?
¡La respuesta es no! y déjame explicarte a continuación:
Los ISRS, cuando se inician temprano en el curso de la enfermedad, o si se usan de manera crónica, de hecho * agotan * las reservas de serotonina de las plaquetas.
Este agotamiento preventivo de la serotonina dentro de las plaquetas significa que si, y cuando, ocurre una intensa activación plaquetaria inmunomediada (de COVID19 grave), entonces hay MENOS serotonina biodisponible para el desplazamiento * patológico * hacia el plasma y el medio perivascular.
Esto, a cambio, significa que es menos probable que ocurra un estado hiperserotoninérgico asociado con COVID19 grave con ISRS temprano / crónico, si un paciente pasa a una activación plaquetaria grave mediada por el sistema inmunitario.
Esto es beneficioso, ya que la liberación excesiva de serotonina suele ser patológica.
Ahora la pregunta es, ¿hasta cuándo se pueden administrar los ISRS para ejercer su efecto protector en COVID19, esta enigmática enfermedad que activa severamente las plaquetas?
La respuesta es: más temprano es mejor, crónico es protector y tarde a menudo es demasiado tarde para ejercer un efecto protector.
Desafortunadamente, donde nos encontramos en esta pandemia, es una etapa en la que los pacientes se presentan con mucha frecuencia en una etapa grave, a menudo muy tarde, a los hospitales.
En esa etapa (día 10+), la serotonina está fuera de las plaquetas... Es posible que se necesite un neutralizador.
En otras palabras, ninguna cantidad de "aspiración" de serotonina de las plaquetas (por ejemplo, ISRS) resolverá la carnicería creada por la serotonina * ya liberada * que absorbe el plasma y el tejido perivascular (pulmón).
Esto necesita una intervención que actúe de forma rápida y directa para prevenir a continuación:
Aquí es donde entra en juego el bloqueo directo de la serotonina, en forma de ciproheptadina.
De manera anecdótica, la ciproheptadina ha revertido múltiples facetas desconcertantes del COVID19 grave, lo que indica una mediación de la serotonina en juego:
- hiperpnea
- Insuficiencia renal
- Agitación
- Diarrea
- Fiebre
- Conmoción
Entonces, en esencia, los ISRS tempranos están logrando el mismo efecto (preventivamente) que el antagonismo directo tardío de la serotonina, como con la ciproheptadina.
Como Luciano Gattinoni y muchos otros han tratado de enseñarnos desde el principio, las diversas etapas de esta enfermedad requieren de diversas intervenciones.
Un escenario ideal para prevenir la insuficiencia multiorgánica hiperserotoninérgica que es inherente al COVID19 grave sería una combinación de reducción de la reserva de serotonina biodisponible (ISRS temprano) combinada con, si ocurre una enfermedad grave, un antagonista directo de la serotonina (ciproheptadina)
En resumen, la modulación de la serotonina en el COVID19 grave es fundamental para el manejo adecuado de esta enfermedad. Un subconjunto de pacientes muere por una toxicidad por serotonina no reconocida.
Más importante aún, uno debe evitar todos los culpables que podrían exacerbar este estado hiperserotoninérgico existente:
